A diferencia de otros juegos de Pokémon donde el progatonista es un entrenador Pokémon que captura y entrena a las distintas especies pokémon, en Pokémon Mundo Misterioso el jugador es directamente un pokémon que tiene como objetivo rescatar al mundo de desgracias naturales junto con un equipo de rescate. A lo largo del juego el protagonista irá descubriendo el por qué se ha convertido en Pokémon y como recuperar su forma humana.

Al inicio del juego, el pokémon en que el jugador se convierte va determinado por las respuestas que se den en el test de personalidad que se realiza al comienzo de la aventura. Después de ello el jugador puede elegir a su compañero de equipo, quien lo ayudará durante toda la partida.